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BLOG vom 04.07.2012


Vortrag in Burgdorf 2: Neue Verfahren zur Hautzüchtung
Autor: Heinz Scholz, Wissenschaftspublizist, Schopfheim D
 
Der 2. Vortrag, den ich anlässlich der Fuss-Fachtagung in Burgdorf bei der Firma Simon Keller AG hielt, war der Hautzüchtung gewidmet. Den Text habe ich etwas gekürzt.
 
Der Bedarf an künstlicher Haut ist heute aufgrund der immer mehr auftretenden chronischen Wunden von grosser Wichtigkeit. Lassen sich doch Amputationen vermeiden und therapieresistente Wunden gut behandeln. Aber die „Hautmodelle“ haben noch eine ganz andere Verwendung, nämlich bei der Testung schädlichen Nebenwirkungen von Cremen, Putzmitteln oder Medikamenten. Es bleibt zu hoffen, dass man Tierversuche drastisch verringern oder auf diese ganz verzichten kann (2009 gab es laut der „Frankfurter Allgemeinen“ in Deutschland noch 2,8 Millionen Tierversuche. Ein Skandal!).
 
TE Engineering Produkte der Haut
(Tissue-Engineering = Gewebezucht)
 
1. Allogene Verfahren (Spender und Empfänger sind nicht identisch):
O Apligraf®(CH/USA): Zweischichtiges Zellkonstrukt mit Keratinozyten und Fibroblasten.
O Allogenes Produkt auf der Basis der ORS-Zelltechnologie (ORS = Outer roots sheath; Zellen der äusseren Haarwurzelscheide). Derzeit wird in den USA die Phase III-Studie durchgeführt. Liegt dem EpiDex® zugrunde.
 
2. Autologe Verfahren (Spender und Empfänger sind identisch).
O Haut aus der Tube“ (Bioseed®-S/heute: Kera-Seed®: Keratinozyten in Fibrinkleber. Nur in Deutschland erhältlich).
O „Haut aus Haaren (EpiDex®; Keratinozyten aus Haarwurzelzellen).
O Laserskin®Autograft: Hyaluronsäuresheets mit autologen Keratinozyten.
 
3. Eigenhaut-Transplantation
Vorteile: heilt leicht ein, keine Immunreaktion.
Nachteile: limitierte Menge, Operation nötig, Zweitwunde entsteht, Narbe an der Entnahmestelle.
Beispiel: Ein 35-jähriger Mann hatte kürzlich einen Unfall. Ein Fuss wurde regelrecht zertrümmert. Nach 5 Operationen erhielt er eine Eigenhaut-Transplantation, weil die Wunde nicht abheilte. Die Haut wurde aus einem Oberschenkel entnommen. Nun scheint die Wunde sich zu schliessen.
 
Wunden, die sich für eine Transplantation eignen
O Verbrennungen II. und III. Grades.
O Wunden infolge venöser Insuffizienz.
O Wunden infolge peripherer arterieller Verschlusskrankheit.
O Wunde infolge Diabetes mellitus, Vaskulitis.
O Dekubitalulcera (nur wenn sie nicht zu tief bzw. schon in Abheilung sind. Hier wären Wachstumsfaktoren oder Kollagenvliese ebenso gut geeignet).
O Onkologische und traumatische Hautdefekt.
O Ulcus (Geschwür) am Fuss.
O Plastisch-chirurgische Wunden.
O Therapieresistente Ulcera.
 
Vorausetzungen für eine Transplantation
O Keine Keimbesiedelung der Wunde.
O Keine Nekrosen auf der Wunde.
O Keine allergischen Kontaktekzeme der Umgebungshaut.
O Präkonditionierter Wundgrund.
O Keine Vorbestrahlung.
O Kein Freiliegen von Sehnen und Knochen.
O Optimale Einstellung der Grunderkrankung.
O Konsequent durchgeführte adjuvante (unterstützende) Therapie sowie Korrektur vorhandener Stoffwechselerkrankungen.
O Ausreichende Mikrozirkulation.
 
Zahlen aus der Schweiz
1000 Diabetikerfüsse werden jährlich amputiert.
Alle 30 Sekunden wird weltweit eine untere Extremität amputiert.
30 000 Patienten mit chronischen Wunden in der Schweiz.
1 % der Bevölkerung hat ein Ulcus cruris = Unterschenkelgeschwür (bei >80 J. 4 %).
Kosten der Behandlung Ulcus cruris: 400 Millionen Franken / Jahr.
 
Zellen aus der Vorhaut von Babys
(Infos: Dr. med. Peter Nussbaumer, Spital Lachen CH)
 
Wirkungsmechanismus: Das Präparat enthält lebende Zellen, die sehr aktiv sind. Die Zellen überleben 4 bis max. 8 Wochen. Angenommener Wirkungsmechanismus der Regeneration: Rekrutieren von anderen Zellen und Wegbereiter für Neuaufbau, Stimulierung der sekundären Wundheilung durch Abgabe von Wachstumsfaktoren und Zytokinen (nach Aufbrechen der Apligraf-Zellen wandern Wachstumfaktoren und Zytokine ins Wundbett).
 
Die Wunden beim Diabetiker heilen schneller, und es wurde dadurch eine Reduktion der Amputationsrate (60 %) ermittelt.
 
Die Kosten pro Patient werden mit CHF 3500 veranschlagt.
Apligraf ist 72 Stunden nach Bestellung verfügbar.
 
Bisher wurden 400 000 Anwendungen erprobt.
 
Die künstliche Haut ist in der Anwendung sicher (ausgiebige Tests und Kontrollen, Antigen präsentierende Zellen wurden entfernt).
 
Nach 12 Jahren wurden keine immunologischen Reaktionen, keine Karzinogenität oder maligne Transformationen oder eine Krankheitsübertragung gemeldet.
 
Haut aus der Tube
„Haut aus der Tube“ wurde nach 8-jähriger Forschungstätigkeit an der Abteilung Plastische und Handchirurgie der Albert-Ludwig-Uni Freiburg entwickelt und von der Firma BioTissu Technologies AG 1999 auf den Markt gebracht. Das Produkt besteht aus gezüchteten körpereigenen, nicht-ausdifferenzierten Keratinozyten und einer proliferationsfördernden Fibrinmatrix (BioSeed-S®; heutige Bezeichnung Kera-Seed®). Mit dieser Matrix bleibt das Transplantat besser am Wundgrund haften. Dieser Firbrinkleber wird übrigens schon lange in der Plastischen Chirurgie erfolgreich angewandt.
 
Die hochpotenten Zellen vermehren sich nach der Transplantation weiter in der Wunde.
 
Hautentnahme
Beispiel 1: Nehmen wir einmal das Beispiel einer 55-jährigen Patientin mit Diabetes mellitus und einem seit mehr als 9 Monate bestehenden Ulcus am Fuss. In der Fussambulanz wurde die Patientin eingehend untersucht. Die Einstellung des Diabetes war nicht optimal, die Wundversorgung jedoch exzellent. Die Patientin erhielt zur zunächst eine Diabeteseinstellung. Diese ist besonders wichtig, da bei einem unbefriedigend eingestellten Diabetes oder einer unzureichenden Behandlung von anderen Krankheiten die Wundheilung erheblich verzögert wird. Oft quälen sich Patienten mit chronischen Wunden jahrelang herum, bis ihnen endlich geholfen wird. Der behandelnde Arzt schlug eine Keratinozytentransplantation vor.
 
Bevor eine Hautbiopsie durchgeführt wurde, erfolge eine Einleitung adjuvanter Therapiemassnahmen wie Kompressionstherapie und Ödembehandlung durch Lymphdrainage. Die Wunde der erwähnten Patientin wurde auch auf eventuell vorhandene Keime untersucht. Das Ergebnis verlief negativ. Bei einer Keimbesiedelung wird mit Antibiotika therapiert. Die ist deshalb so wichtig, weil kein Keratinozytentransplantat auf eine infizierten Wundgrund aufgebracht werden darf. Das Transplantat kann auch auf einen durch Fibrinbeläge oder durch allergische Reaktionen beeinträchtigten Wundgrund nicht einheilen.
 
Zur Hautentnahme: Der Patientin wurde unter sterilen Bedingungen aus der Leistengegend in Lokalanästhesie ein 1,5 ×1,5 cm grosses Hautstückchen entnommen. Das Hautteil wurde nach Entnahme für 30 Sekunden in eine farblose Desinfektionslösung getaucht und in ein Biopsieröhrchen gebracht. In Reinstlaboratorien der erwähnten Firma wurden die Keratinozyten 18 Tage lang gezüchtet. Dabei vermehrten sich diese Hautzellen um das 6000-Fache! In einem Milliliter Suspension sind etwa 4 Millionen autologe Hautzellen. Die Keratinozyten werden in einen Fibrinkleber eingearbeitet.
 
Der Arzt bekommt die patienteneigene Keratinozyten-Fibrinkleber-Suspension in Form einer Zweikomponentenspritze gekühlt geliefert.
 
Vorgehen: Endlich ist der Tag gekommen, an dem die Diabetikerin ihr Hautransplantat bekommt. In der Praxis wird die Wunde zunächst „aufgefrischt“, mit einer farblosen Desinfektionslösung desinfiziert und mit Ringer- oder 0,9-prozentiger Kochsalzlösung gespült. Dann wird das Transplantat auf die Wunde gebracht und die Aushärtung abgewartet. Dies ist nach 2 bis 3 Minuten der Fall.
 
Ein Primärverband mit einer wirkstofffreien Fettgaze und ein Druckverband mit Schaumstoff (bewirkt eine optimale Haftung der Zellen am Wundgrund) schliessen die Behandlung ab. Die Patientin wird gebeten, nach 3 Tagen einen Verbandwechsel vornehmen zu lassen. Es erfolgte eine komplette Abheilung nach 3 Wochen.
 
Für weitere Transplantationen werden nach Absprache die tiefgefrorenen Zellen der Patientin wieder in Kultur genommen.
 
Beispiel 2: 60 Jahre alte Patientin mit angeborener Tendenz zu rezidivierenden (wiederauftretenden) Thromboembolien und Ulcerationen an den Zehen. Ergebnis: Komplette Heilung nach der 2. Transplantation (Bildmaterial wurde beim Vortrag gezeigt).
 
Beispiel 3: 43 Jahre alter Patient mit einem zirkulären, therapieresistenten Ulkus beidseitig. Auf den Bildern war nach der 2. Transplantation eine fast vollständige Heilung des Gamaschenulkus eindeutig zu erkennen.
 
„Haut aus Haaren“
Es gibt jedoch eine Alternative zur „Haut aus der Tube“: Die Gewinnung von Keratinozyten aus der äusseren Haarwurzelscheide. Diese werden durch einfaches und nahezu schmerzfreies Zupfen der Kopfhaare vom Patienten ohne Legung einer Wunde gewonnen. Daraus werden dann vollständig differenzierte Epidermis-Äquivalente (EpiDex®) hergestellt.
 
Vorteile:
O Keine Abstossung des Transplantats.
O Einfache, nicht-invasive Prozedur, ermöglicht eine ambulante Transplantation.
O Qualitativ hochwertiges Zellmaterial steht in jedem Alter zur Verfügung.
O Nach einmaligem Haarezupfen lassen sich mehrere Applikationen durchführen (Kryokonservierung der Zellen).
 
Vorgang der Kultivierung (Infos von Wolfgang Richter von der Firma Euroderm AG, CH-5405 Baden-Dättwil):
Die Kultivierung dauert 4,5 Wochen (vom Haare zupfen bis zur transplantationsfertigen Anlieferung). Die Kultivierung gliedert sich in 2 Schritten:
 
-- Primärkultur: Hier wachsen die Basalzellen aus der äusseren Haarwurzelscheide aus und vermehren sich. Nach zirka. 2 Wochen hat sich ein homogener Zellrasen gebildet (Zellen sind noch nicht differenziert). Nach der Primärkultur können die Zellen beliebig lange eingefroren werden, um dann eventuell auch zu einem späteren Zeitpunkt für die Sekundärkultur angesetzt zu werden.
 
-- Sekundärkultur: Jetzt differenzieren die Zellen zu humaner Epidermis, d. h. die Zellen wachsen nicht mehr horizontal, sondern vertikal. Nach insgesamt 4 Wochen steht dann transplantationsfertige Haut für den Patienten zur Verfügung.
 
EpiDex® wird in Packungen zu 6 Scheiben von je 1 cm Durchmesser geliefert. Bei empfohlener Wundabdeckung von mindestens 50 % kann mit 6 Scheiben eine Wundfläche von 10 cm2 behandelt werden.
 
Mit dieser „Haut aus Haaren“ konnten bei chronischen Wunden gute Heilungserfolge erzielt werden.
 
Der Leser mag sich fragen, warum gerade Zellen aus der äusseren Haarwurzelscheide zur Züchtung herangezogen werden. Nun, die äussere Haarwurzelscheide enthält Vorläuferzellen von Keratinozyten, die auch im Rahmen natürlicher Wundheilungsprozesse eine grosse Rolle spielen. Ein weiterer Vorteil ist die hohe proliferative Kapazität unabhängig vom Alter. Das heisst, auch aus Haaren sehr alter Patienten lassen sich sehr gut vermehrungsfähige Keratinozyten anzüchten, wie Prof. Th. Hunziker von der Dermatologischen Universitätsklinik am Inselspital Bern, betonte.
 
Erfolge bei Ulcera cruris
Hunziker unternahm mit Kollegen bereits 1995 einen Pilotversuch zur Behandlung chronischer venöser Ulcera cruris mit Epidermis-Äquivalenten aus ORS-Keratinozyten. ORS bedeutet „outer root sheath“ (äussere epitheliale Haarwurzelscheide). Die Ärzte sahen eine hohe Anwachsrate und bei Abwesenheit einer Infektion eine hohe Abheilungsrate innerhalb weniger Wochen. „Während einer Nachbeobachtungsperiode von 3 Jahren sind unter konsequenter Kompressionstherapie alle in dieser ersten Serie behandelten Areale funktionell und kosmetisch befriedigend epitheliasiert geblieben“, so Th. Hunziker.
 
Nach diesem Pilotversuch wurden 38 therapierefraktäre (therapieresistente) Ulcera mit Epidermis-Äquivalenten aus ORS-Keratinozyten behandelt. Pro Ulkus wurden etwa 50 Anagenhaare aus dem Skalp der Patienten gezupft und innerhalb von 2 Wochen nach Hinzufügen von definierten Kulturmedien mit Zusatz von autologem Serum etwa 20 × 106 ORS-Keratinozyten gewonnen. Nach weiteren 2 Wochen unter organotypischen Kulturbedingungen wurden daraus etwa 40 Epidermis-Äquivalente mit einem Durchmesser von 6 oder 8 Millimeter gezüchtet. Mit Hilfe einer Transportmembran wurden diese auf die gereinigten Wunden appliziert. Abgedeckt wurde die entsprechende Wunde mit einem hydropolymeren Verband, der zweimal pro Woche gewechselt wurde. Innerhalb einer Woche betrug die Anwachsrate über 95 Prozent. Nur bei drei Ulcera wurden die Transplantate infolge einer Infektion zerstört. Bei allen übrigen Patienten erfolgten nach 2 bis 3 Wochen eine Bildung von Granulationsgewebe und eine Reepithelisation.
 
Hier die Ergebnisse:
8 Wochen nach der Applikation des Epidermis-Äquivalents: 100prozentiger Wundverschluss bei 34 Prozent der Ulcera, 80- bis 90-prozentiger Wundverschluss bei 23 Prozent, 40- bis 80-prozentiger Wundverschluss bei 29 Prozent und weniger als 40-prozentiger Wundverschluss bei 14 Prozent der Ulcera. Oder anders betrachtet: 57 Prozent der Ulcera zeigten 8 Wochen nach der Applikation eine Reduktion der Wundfläche zwischen 80 und 100 Prozent. Eine erhebliche Reduktion der Wundfläche (< 40 Prozent) lag acht Wochen nach der Applikation bei insgesamt 86 Prozent der Ulcera vor.
 
Diese Ergebnisse sind deshalb von besonderer Bedeutung, weil es sich hier um therapieresistente Ulcera cruris (vorwiegend venöser und arterieller Ätiologie) handelte. Alle Patienten wurden zuvor erfolglos mit konventionellen Spalthaut-Transplantaten behandelt.
 
In der Schweiz wurden von 2004 bis 2008 an 68 Patienten, die unter chronischem Beinulcus (Beingeschwür) litten, Studien durchgeführt. Nach Ende der Studie gab es diese Erfolge:
 
Vollständige Heilung bei 74 % der Patienten. Bei 15 % der Patienten wurde der Wundbereich um >50 % reduziert. 12 % reagierten nicht auf EpiDex.
 
Kosten
In der Fachzeitschrift „Dermatology“ (2010; 221; 365-372) wurden die Kosten bei den Schweizer Feldstudien publiziert: 
3000 CHF bei kleinen Wunden (6 Scheiben mit 1 cm Durchmesser),
4500 CHF für mittel grossen Wunden (9 Scheiben/1cm Durchmesser),
6000 CHF für grössere Wunden (12 Scheiben/1 cm Durchmesser).
 
Kontraindikationen
Kontraindikationen (Gegenanzeigen, in solchen Fällen darf das Medikament nicht angewandt oder eine Massnahme nicht durchgeführt werden) sind Wundbettinfektionen, fibrinbedecktes, nekrotisches oder avaskuläres Wundbett; chronische kritische Beinischämie, unkontrolliertes Ödem (Anschwellung durch Wasseransammlung) oder Stase (Blutstauung), aktive Hepatitis B, C und/oder HIV-Infektion, das Vorliegen einer allergischen Reaktion auf Penicillin, Streptomycin und/oder Amphotericin.
 
Blick in die Zukunft
Entscheidend für den Erfolg dieser neuen Form medizinischer Versorgung ist die Umsetzung universitärer Spitzenforschung durch ein qualifiziertes und motiviertes Firmenteam. Die Züchtung von Hautzellen war ein erster Schritt, weitere sind in der Vorbereitung. Es wird nicht mehr lange dauern, bis körpereigener Ersatz für Knorpel, Knochen, Fettgewebe, Nerven, Gefässe, Sehnen, Muskeln und Mundschleimhaut zur Verfügung stehen werden. Die Zellkulturtechnologie erlaubt eine Expansion fast aller menschlichen Zellen.
 
Schon heute versuchen einige Firmen – es sind weltweit 5 Unternehmen –, künstliche Haut im Grossmassstab herzustellen. Von 4 Frauenhofer-Instituten kam jetzt die Idee, synthetisches Gewebe vom Fliessband per Automaten zu produzieren. Inzwischen ist eine Anlage entstanden, die bis zu 5000 zweischichtige Hautmodelle herstellt. Diesen zweischichtigen Hautmodellen fehlt noch Entscheidendes: nämlich die Blutgefässe. Auch hier sind Forscher dabei, diese einzubauen. In Zukunft sind also weitere Entwicklungen auf diesem Gebiet zu erwarten.
 
Zum Schluss möchte ich ein Zitat von George Bernard Shaw bringen, der über die Chirurgen Folgendes sagte:
 
„Ich bin höchst erstaunt, dass unsere Gesellschaft dem Chirurgen bereitwillig das Honorar für eine Amputation bezahlt, aber vorher nichts für die Rettung der Extremität bezahlen will.“
 
Hinweise auf weitere Blogs zum Thema Vorträge von Heinz Scholz
18.10.2006: Südtirol-Reise 2: Live im Radio, Schokoladen-Test im Kloster
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